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凍干機(jī)過(guò)濾器濾芯完整性檢測(cè)方法探究，以下內(nèi)容采集自網(wǎng)絡(luò)，感謝分享。
一、法規(guī)對(duì)過(guò)濾器完整性的要求
1、我國(guó)GMP（2010版）對(duì)過(guò)濾器完整性的要求
我國(guó)GMP（2010版）附錄第四十二條明確規(guī)定：進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮?dú)猓话扇夹詺怏w）均應(yīng)經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性。
我國(guó)GMP對(duì)于過(guò)濾器濾芯的完整性檢測(cè)沒(méi)有明確規(guī)定是滅菌前檢測(cè)還是滅菌后檢測(cè)，是使用前檢測(cè)還是使用后檢測(cè)。目前，對(duì)于實(shí)際藥品生產(chǎn)而言，建議在一批藥品生產(chǎn)結(jié)束后、滅菌前檢測(cè)過(guò)濾器濾芯的完整性，這樣既符合GMP要求，操作又相對(duì)簡(jiǎn)單，可以判斷每一批產(chǎn)品的無(wú)菌性是否得到保障。
2、歐盟GMP對(duì)過(guò)濾器完整性的要求
歐盟GMP（2008版）無(wú)菌藥品附錄1要求：除菌過(guò)濾膜應(yīng)該在使用前及使用后立即采取合適的方法確認(rèn)其完整性，可以采用起泡點(diǎn)、擴(kuò)散流或壓力保持的方法。
在歐盟GMP2017年修訂稿中，明確要求對(duì)于非最終滅菌的藥品，要求在線進(jìn)行過(guò)濾器完整性檢測(cè)，以防止任何對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量下降的不良影響。
3、FDA（Food andDrug）頒布的cGMP對(duì)過(guò)濾器完整性的要求
FDA對(duì)于過(guò)濾器完整性也有明確要求：完整性測(cè)試可以在過(guò)濾前進(jìn)行，并應(yīng)當(dāng)在過(guò)濾后進(jìn)行日常測(cè)試。過(guò)濾后，通過(guò)完整性測(cè)試，檢測(cè)過(guò)濾過(guò)程中可能出現(xiàn)的泄漏或破損是非常重要的。可見(jiàn)，F(xiàn)DA也強(qiáng)調(diào)對(duì)于過(guò)濾器完整性檢測(cè)的重要性。
4、 PDA對(duì)過(guò)濾器完整性的要求
PDA也明確規(guī)定：在過(guò)濾的前后需要對(duì)過(guò)濾器完整性進(jìn)行檢測(cè)。現(xiàn)行的GMP要求過(guò)濾器及過(guò)濾系統(tǒng)在使用前及使用后均需要進(jìn)行完整性測(cè)試。
5、WHO（World HealthOrganization）對(duì)過(guò)濾器完整性的要求
WHO無(wú)菌藥品附件6中明確規(guī)定：過(guò)濾器使用前應(yīng)進(jìn)行過(guò)濾器的完整性測(cè)試，使用后應(yīng)立即采用適當(dāng)?shù)姆椒?，如起泡點(diǎn)、擴(kuò)散流速或壓力保持法檢驗(yàn)其完整性。
綜合上述各種法規(guī)要求，法規(guī)對(duì)于過(guò)濾器的完整性檢測(cè)都有明確規(guī)定，雖然要求測(cè)試的時(shí)間點(diǎn)稍有區(qū)別，但是都強(qiáng)調(diào)需要檢測(cè)過(guò)濾器的完整性，可見(jiàn)過(guò)濾器完整性對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)的重要性。
二、過(guò)濾器完整性的檢測(cè)方法
1、過(guò)濾器濾芯的分類
凍干機(jī)過(guò)濾器濾芯按照形式劃分，主要分為膜式濾芯和非膜式濾芯；按照過(guò)濾器品牌主要有Pall,MILLIPORE以及一些國(guó)產(chǎn)品牌日泰等；按照濾芯材料與水的關(guān)系劃分，主要分為親水性濾芯和疏水性濾芯。其中，親水性濾芯的材料主要用于水或水/有機(jī)溶液混合的過(guò)濾和非最終滅菌產(chǎn)品料液的除菌過(guò)濾；疏水性濾芯的材料是通過(guò)水被截流或“引導(dǎo)"進(jìn)入濾膜。一般而言，水不容易通過(guò)疏水性濾芯，主要用于溶劑、酸、堿和化學(xué)品（乙醇、甲醇、丙酮等）的過(guò)濾，罐/設(shè)備/容器呼吸器，工藝所需要的無(wú)菌空氣、無(wú)菌氮?dú)?、發(fā)酵進(jìn)氣和排氣的過(guò)濾。
凍干機(jī)過(guò)濾器濾芯按照材質(zhì)劃分，主要有醋酸纖維素膜、硝酸纖維素膜、混合纖維素酯、聚丙烯（PP）、聚偏二氟乙烯（PVDF）、聚醚砜（PES）、聚酰胺（尼龍）等材質(zhì)。各種不同材質(zhì)的濾芯比較如表1所示。
2、不同濾芯的完整性檢測(cè)方法
完整性檢測(cè)方法主要有破壞性完整性檢測(cè)法和非破壞性檢測(cè)法。對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)使用的過(guò)濾器，一般不適合使用破壞性完整性檢測(cè)，一般都使用非破壞性的過(guò)濾器完整性檢測(cè)方法。
目前藥廠認(rèn)同的過(guò)濾器完整性檢測(cè)設(shè)備主要有PALL完整性檢測(cè)儀和MILLIPORE完整性檢測(cè)儀，并且PALL完整性檢測(cè)儀的應(yīng)用廣泛度要高于MILLIPORE完整性檢測(cè)儀。完整性檢測(cè)的方法一般主要有起泡點(diǎn)、水侵入、前進(jìn)流。其中，起泡點(diǎn)法一般適用于親水性的濾芯；水侵入法一般適用于疏水性的濾芯；水侵入法的優(yōu)點(diǎn)是適用于注射用水，容易干燥，不容易引入雜質(zhì)和污染。
三、過(guò)濾器在凍干機(jī)中的運(yùn)用
1、進(jìn)氣復(fù)壓系統(tǒng)過(guò)濾器
進(jìn)氣復(fù)壓系統(tǒng)過(guò)濾器適用于過(guò)濾潔凈空氣和氮?dú)?，確保進(jìn)入凍干機(jī)箱內(nèi)的氣體是潔凈和無(wú)菌的。一般使用兩個(gè)過(guò)濾器，按照新版GMP要求，建議使用兩個(gè)過(guò)濾器串聯(lián)，發(fā)揮雙重保險(xiǎn)的作用。
2、小門(mén)充氣過(guò)濾器
自動(dòng)進(jìn)出料的凍干機(jī)（包括目前沒(méi)有配備自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)，但是凍干機(jī)已經(jīng)預(yù)留了與自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)對(duì)接的小門(mén)的凍干機(jī)）、半自動(dòng)進(jìn)料的凍干機(jī)均有小門(mén)，用于進(jìn)出物料。
小門(mén)上有M型密封圈和0型密封圈兩種。其中，M型密封圈在清洗和滅菌過(guò)程中，通過(guò)充氣來(lái)保持箱體和小門(mén)的密封效果；O型密封圈的密封可保證真空狀態(tài)時(shí)小門(mén)與箱體的密封性。M型密封圈由于充入密封圈的氣體或多或少泄漏進(jìn)入凍干箱（絕對(duì)不泄露是不存在的），因此充入小門(mén)的氣體也需要進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾，保證氣體的無(wú)菌性。由于小門(mén)充氣只是在清洗和滅菌過(guò)程中，產(chǎn)品凍干過(guò)程中并不需要給小門(mén)充氣，因此，小門(mén)充氣過(guò)濾器對(duì)于產(chǎn)品無(wú)菌性的影響相比進(jìn)氣復(fù)壓系統(tǒng)過(guò)濾器的影響小。
3、外置CIP清洗站水罐的呼吸器
外置CIP水罐用于儲(chǔ)存清洗用水（PW或WFI）。外置CIP清洗站的好處是可以提高清洗的水壓，確保清洗效果。PW或WFI注入外置CIP水罐的時(shí)候，需要將罐中的空氣排出，這時(shí)候呼吸器的電磁閥打開(kāi)，排出水罐中的空氣。在清洗及水罐液位下降過(guò)程中，呼吸器的電磁閥也打開(kāi)，外面的空氣通過(guò)呼吸器進(jìn)入罐體，維持水罐中壓力與大氣壓平衡。由于水罐進(jìn)水的過(guò)程中，呼吸器需要排氣，而具有壓力的PW或WFI進(jìn)入水罐的時(shí)候，會(huì)有水花濺起，這時(shí)候呼吸器就會(huì)被水浸濕，如果不及時(shí)滅菌干燥，就會(huì)導(dǎo)致過(guò)濾器中的微生物滋生。因此，該呼吸器需要進(jìn)行完整性檢測(cè)，并且能夠滅菌和干燥，保持過(guò)濾器濾芯的干燥，確保進(jìn)入外置CIP水罐的氣體無(wú)菌。
四、PALL驗(yàn)證儀在凍干機(jī)過(guò)濾器完整性檢測(cè)中的運(yùn)用
根據(jù)法規(guī)對(duì)于過(guò)濾器完整性檢測(cè)的明確要求，上述過(guò)濾器均需要進(jìn)行完整性檢測(cè)。目前，藥廠通用的完整性檢測(cè)設(shè)備有PALL完整性檢測(cè)儀、MILLPORE完整性檢測(cè)儀，其他設(shè)備也可以檢測(cè)濾芯完整性，但是認(rèn)可度等各方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上PALL和MILLPORE這兩種品牌的完整性檢測(cè)儀。經(jīng)過(guò)前面分析，凍干機(jī)上的進(jìn)氣復(fù)壓系統(tǒng)、帶小門(mén)的充氣系統(tǒng)、外置CIP的呼吸器都需要進(jìn)行完整性檢測(cè)。
凍干機(jī)上所使用的過(guò)濾器材質(zhì)均為聚四氟乙烯，屬疏水性材質(zhì)。前進(jìn)流、起泡點(diǎn)、水侵入等方法均可以用來(lái)檢測(cè)這種濾芯的完整性。由于水侵入測(cè)試方法在測(cè)試時(shí)需要濾芯注滿純化水或者注射用水，不用引入乙醇或者氣體有機(jī)溶劑潤(rùn)濕濾芯，而且純化水或者注射用水浸潤(rùn)過(guò)的濾芯比較容易干燥，故比較推薦使用水侵入測(cè)試方法對(duì)凍干機(jī)上的過(guò)濾器進(jìn)行完整性檢測(cè)。
凍干機(jī)在線水侵入測(cè)試的步驟主要包括：（1）給水罐注滿水；（2）對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行保壓，確保系統(tǒng)不泄漏；（3）進(jìn)水潤(rùn)濕濾芯，水從上游進(jìn)入濾芯，充滿濾殼，確保濾芯被*潤(rùn)濕；（4）完整性檢測(cè)儀對(duì)濾芯進(jìn)行完整性檢測(cè)，出具檢測(cè)報(bào)告；（5）排出浸潤(rùn)濾芯的水；（6）對(duì)濾芯進(jìn)行干燥。
1、進(jìn)氣復(fù)壓系統(tǒng)過(guò)濾器完整性檢測(cè)
凍干機(jī)的進(jìn)氣復(fù)壓系統(tǒng)過(guò)濾器品牌目前醫(yī)藥行業(yè)里面認(rèn)可度比較高的也是PALL過(guò)濾器或MILLIPORE過(guò)濾器，材質(zhì)主要是聚四氟乙烯，屬疏水性材質(zhì)。
凍干機(jī)的進(jìn)氣復(fù)壓系統(tǒng)過(guò)濾器系統(tǒng)分為1個(gè)過(guò)濾器和2個(gè)過(guò)濾器兩種。GMP比較推薦的是2個(gè)過(guò)濾器串聯(lián)，這樣2個(gè)過(guò)濾器同時(shí)壞掉的可能性非常低，可以大大降低因過(guò)濾器損壞導(dǎo)致的無(wú)菌性遭破壞的風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)論是1個(gè)過(guò)濾器，還是2個(gè)過(guò)濾器，均可以設(shè)計(jì)成為在線完整性檢測(cè)，也可以設(shè)計(jì)成為離線完整性檢測(cè)。
2、小門(mén)充氣過(guò)濾器的完整性檢測(cè)
凍干機(jī)的小門(mén)充氣過(guò)濾器品牌目前醫(yī)藥行業(yè)里面認(rèn)可度比較高的也是PALL過(guò)濾器或MILLIPORE過(guò)濾器，材質(zhì)主要是聚四氟乙烯，是疏水性的材質(zhì)。
由于將小門(mén)充氣過(guò)濾器設(shè)計(jì)成在線完整性檢測(cè)相對(duì)比較復(fù)雜，故目前一般都是采用離線檢測(cè)的方法，一般可以采用水侵入的完整性測(cè)試方法。
3、外置CIP呼吸器的完整性檢測(cè)
外置CIP呼吸器品牌目前醫(yī)藥行業(yè)里面認(rèn)可度比較高的也是PALL過(guò)濾器或MILLIPORE過(guò)濾器，材質(zhì)主要是聚四氟乙烯，屬疏水性材質(zhì)。
外置CIP呼吸器的完整性測(cè)試完成以后，和外置CIP水罐一起進(jìn)行在線滅菌測(cè)試，測(cè)試完成以后，啟動(dòng)過(guò)濾器的電加熱，將過(guò)濾器干燥，確保過(guò)濾器不再滋生微生物。
